Locke & Key suit la famille Locke – plus exactement les enfants, l’aîné, Tyler, la cadette Kinsey, et le petit dernier, Bode – alors qu’ils emménagent à Keyhouse,suite à la mort brutale de leur père. Traumatisés tant par cette perte que par les circonstances qui l’ont entourée, chacun essaie de se reconstruire. Mais Bode commence à trouver de mystérieuses clés, la première lui permettant de devenir un fantôme lorsqu’elle ouvre la bonne porte. Et il rencontre une mystérieuse dame dans un puits, qui se présente comme son amie mais semble également en contact avec Sam Lesser, le tueur survivant du père des enfants Locke. Quelques jours plus tard, un nouvel élève, Dodge, arrive au lycée fréquenté par Tyler et Kinsay et se rapproche d’eux. Pendant que la maison livre peu à peu ses terrifiants secrets, une toile d’araignée mortelle se tisse autour des enfants Locke…